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22 अप्रैल, 1915 को, जर्मन सेना ने पश्चिमी मोर्चे पर मित्र देशों के सैनिकों को बेल्जियम के Ypres में दो फ्रांसीसी औपनिवेशिक डिवीजनों के खिलाफ 150 टन से अधिक घातक क्लोरीन गैस से फायरिंग करके झटका दिया। यह जर्मनों द्वारा पहला बड़ा गैस हमला था, और इसने मित्र देशों की रेखा को तबाह कर दिया।
प्राचीन काल से कभी-कभी युद्ध में जहरीले धुएं का इस्तेमाल किया जाता रहा है, और 1912 में फ्रांसीसी ने पुलिस के संचालन में कम मात्रा में आंसू गैस का इस्तेमाल किया। प्रथम विश्व युद्ध के फैलने पर, जर्मनों ने सक्रिय रूप से रासायनिक हथियार विकसित करना शुरू कर दिया। अक्टूबर 1914 में, जर्मनों ने कुछ छोटे आंसू-गैस के कनस्तरों को गोले में रखा, जिन्हें फ्रांस के न्यूवे चैपल में दागा गया था, लेकिन मित्र देशों की सेना उजागर नहीं हुई थी। जनवरी 1915 में, जर्मनों ने पूर्वी मोर्चे पर बोलिमोव में रूसी सैनिकों पर जाइलिल ब्रोमाइड, एक अधिक घातक गैस से भरे गोले दागे। कड़ाके की ठंड के कारण, अधिकांश गैस जम गई, लेकिन फिर भी रूसियों ने नए हथियार के परिणामस्वरूप 1,000 से अधिक लोगों के मारे जाने की सूचना दी।
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22 अप्रैल, 1915 को, जर्मनों ने वर्ष का अपना पहला और एकमात्र आक्रमण शुरू किया। Ypres की दूसरी लड़ाई के रूप में जाना जाता है, आक्रामक दुश्मन की लाइन के सामान्य तोपखाने बमबारी के साथ शुरू हुआ। जब गोलाबारी कम हो गई, तो मित्र देशों के रक्षकों ने जर्मन हमले के सैनिकों की पहली लहर की प्रतीक्षा की, लेकिन इसके बजाय वे दहशत में आ गए जब क्लोरीन गैस नो-मैन्स लैंड में और नीचे उनकी खाइयों में चली गई। जर्मनों ने हवा से उड़ने वाली जहरीली गैस के साथ मोर्चे के चार मील को निशाना बनाया और फ्रांसीसी और अल्जीरियाई औपनिवेशिक सैनिकों के दो डिवीजनों को नष्ट कर दिया। मित्र देशों की रेखा का उल्लंघन किया गया था, लेकिन जर्मन, शायद ज़हरीली गैस के विनाशकारी प्रभावों से मित्र राष्ट्रों के रूप में हैरान थे, पूर्ण लाभ लेने में विफल रहे, और मित्र राष्ट्रों ने अपने अधिकांश पदों पर कब्जा कर लिया।
24 अप्रैल को एक कनाडाई डिवीजन के खिलाफ एक दूसरे गैस हमले ने मित्र राष्ट्रों को और पीछे धकेल दिया, और मई तक वे Ypres शहर में पीछे हट गए। Ypres की दूसरी लड़ाई 25 मई को समाप्त हुई, जिसमें जर्मनों को मामूली लाभ हुआ। हालाँकि, प्रथम विश्व युद्ध में जहरीली गैस की शुरूआत का बहुत महत्व होगा।
Ypres में जर्मन गैस हमले के तुरंत बाद, फ्रांस और ब्रिटेन ने अपने स्वयं के रासायनिक हथियार और गैस मास्क विकसित करना शुरू कर दिया। जर्मनों के नेतृत्व में, घातक पदार्थों से भरी एक व्यापक संख्या ने प्रथम विश्व युद्ध की खाइयों को प्रदूषित कर दिया। 1917 में जर्मनों द्वारा पेश की गई सरसों गैस ने त्वचा, आंखों और फेफड़ों को फफोला दिया और हजारों को मार डाला। सैन्य रणनीतिकारों ने जहरीली गैस के इस्तेमाल का बचाव करते हुए कहा कि इससे दुश्मन की प्रतिक्रिया करने की क्षमता कम हो जाती है और इस तरह अपराधियों की जान बच जाती है। वास्तव में, जहरीली गैस के खिलाफ बचाव आमतौर पर आक्रामक विकास के साथ चलता रहा, और दोनों पक्षों ने परिष्कृत गैस मास्क और सुरक्षात्मक कपड़ों का इस्तेमाल किया जो अनिवार्य रूप से रासायनिक हथियारों के रणनीतिक महत्व को नकारते थे।
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संयुक्त राज्य अमेरिका, जिसने १९१७ में प्रथम विश्व युद्ध में प्रवेश किया, ने भी रासायनिक हथियारों का विकास और उपयोग किया। भविष्य के राष्ट्रपति हैरी एस। ट्रूमैन एक अमेरिकी फील्ड आर्टिलरी यूनिट के कप्तान थे, जिसने 1918 में जर्मनों के खिलाफ जहरीली गैस दागी थी। कुल मिलाकर, प्रथम विश्व युद्ध में 100,000 टन से अधिक रासायनिक हथियार एजेंटों का इस्तेमाल किया गया था, कुछ 500,000 सैनिक घायल हुए थे, और लगभग 30,000 लोग मारे गए, जिनमें 2,000 अमेरिकी शामिल थे।
प्रथम विश्व युद्ध के बाद के वर्षों में, ब्रिटेन, फ्रांस और स्पेन ने रासायनिक युद्ध की बढ़ती अंतरराष्ट्रीय आलोचना के बावजूद, विभिन्न औपनिवेशिक संघर्षों में रासायनिक हथियारों का इस्तेमाल किया। 1925 में, 1925 के जिनेवा प्रोटोकॉल ने युद्ध में रासायनिक हथियारों के उपयोग पर प्रतिबंध लगा दिया, लेकिन उनके विकास या भंडारण को अवैध नहीं बनाया। अधिकांश प्रमुख शक्तियों ने पर्याप्त रासायनिक हथियारों के भंडार का निर्माण किया। 1930 के दशक में, इटली ने इथियोपिया के खिलाफ रासायनिक हथियारों का इस्तेमाल किया और जापान ने चीन के खिलाफ उनका इस्तेमाल किया।
द्वितीय विश्व युद्ध में, रासायनिक युद्ध नहीं हुआ, मुख्य रूप से क्योंकि सभी प्रमुख जुझारू लोगों के पास रासायनिक हथियार और बचाव दोनों थे - जैसे कि गैस मास्क, सुरक्षात्मक कपड़े और डिटेक्टर - जिसने उन्हें अप्रभावी बना दिया। इसके अलावा, बिजली की तेजी से सैन्य आंदोलन की विशेषता वाले युद्ध में, रणनीतिकारों ने ऐसी किसी भी चीज के उपयोग का विरोध किया जो संचालन में देरी करे। हालाँकि, जर्मनी ने अपने विनाश शिविरों में लाखों लोगों की हत्या करने के लिए जहरीली गैस का इस्तेमाल किया।
द्वितीय विश्व युद्ध के बाद से, रासायनिक हथियारों का उपयोग केवल मुट्ठी भर संघर्षों में किया गया है - 1966-67 का यमनी संघर्ष, 1980-88 का ईरान-इराक युद्ध - और हमेशा उन ताकतों के खिलाफ जिनके पास गैस मास्क या अन्य साधारण बचाव की कमी थी। 1990 में, संयुक्त राज्य अमेरिका और सोवियत संघ ने छोटे देशों को हथियारों के भंडार से हतोत्साहित करने के प्रयास में अपने रासायनिक हथियारों के शस्त्रागार में 80 प्रतिशत की कटौती करने के लिए एक समझौते पर हस्ताक्षर किए। 1993 में, उत्पादन, भंडारण (2007 के बाद) और रासायनिक हथियारों के उपयोग पर प्रतिबंध लगाने के लिए एक अंतरराष्ट्रीय संधि पर हस्ताक्षर किए गए थे। यह 1997 में प्रभावी हुआ।